A multi-parametric analysis of Trypanosoma cruzi infection: Common pathophysiologic patterns beyond extreme heterogeneity of host responses

Abstract

Se ha propuesto que la extrema diversidad genética del protozoo Trypanosoma cruzi está asociada con los resultados clínicos de la enfermedad que provoca: la enfermedad de Chagas (EC). Para abordar esta pregunta, analizamos las similitudes y diferencias en la fisiopatología de la EC causada por diferentes cepas de parásitos. Utilizando ratones singénicos infectados de forma aguda o crónica con 6 cepas de parásitos distantes, integramos simultáneamente 66 parámetros: tropismo del parásito (7 parámetros), respuestas inmunitarias y de órganos (locales y sistémicas; 57 parámetros) y presentaciones clínicas de EC (2 parámetros). Si bien los antecedentes genéticos del parásito afectan constantemente la mayoría de estos parámetros, siguen siendo muy variables, como se observa en los pacientes, lo que impide una asociación unidimensional confiable con las fases, las cepas y el daño. Sin embargo, las estadísticas multidimensionales superaron esta extrema variabilidad intragrupo para cada parámetro individual y revelaron algunos patrones fisiopatológicos que permiten definir con precisión (i) la fase de infección, (ii) las cepas del parásito infectante y (iii) el tipo e intensidad del daño orgánico. . Nuestros resultados demostraron una mayor variabilidad de los resultados clínicos y las respuestas del huésped a la infección por T. cruzi de lo que se pensaba anteriormente, mientras que nuestro análisis multiparamétrico definió patrones fisiopatológicos comunes vinculados al resultado clínico de la EC, conservados entre las cepas infecciosas genéticamente diversas.The extreme genetic diversity of the protozoan Trypanosoma cruzi has been proposed to be associated with the clinical outcomes of the disease it provokes: Chagas disease (CD). To address this question, we analysed the similarities and differences in the CD pathophysiogenesis caused by different parasite strains. Using syngeneic mice infected acutely or chronically with 6 distant parasite strains, we integrated simultaneously 66 parameters: parasite tropism (7 parameters), organ and immune responses (local and systemic; 57 parameters), and clinical presentations of CD (2 parameters). While the parasite genetic background consistently impacts most of these parameters, they remain highly variable, as observed in patients, impeding reliable one-dimensional association with phases, strains, and damage. However, multi-dimensional statistics overcame this extreme intra-group variability for each individual parameter and revealed some pathophysiological patterns that accurately allow defining (i) the infection phase, (ii) the infecting parasite strains, and (iii) organ damage type and intensity. Our results demonstrated a greater variability of clinical outcomes and host responses to T. cruzi infection than previously thought, while our multi-parametric analysis defined common pathophysiological patterns linked to clinical outcome of CD, conserved among the genetically diverse infecting strains.